在癌症幹細胞和動物模型中，rebecsinib 逆轉了 ADAR1 蛋白的過度活躍蛋白剪接，該蛋白可驅動許多惡性腫瘤的克隆能力和免疫逃避。

加州大學聖地亞哥分校醫學院、桑福德干細胞研究所和摩爾斯癌症中心的研究人員報告說，一種稱為 rebecsinib 的晚期臨床前小分子抑製劑可逆轉炎症誘導的蛋白質亞型的惡性過度編輯，已知作為 ADAR1 p150。ADAR1 的這種惡性蛋白質亞型可促進 20 種不同癌症類型的免疫沉默、轉移和治療耐藥性。

研究結果發表在 2023 年 2 月 16 日的Cell Stem Cell 雜誌上。

ADAR1 蛋白參與對 RNA 的改變，RNA 是 DNA 的化學表親。具體來說，它將 RNA 構建塊腺苷改變為另一種稱為肌苷的構建塊。該過程稱為 A-to-I 編輯。

卡特里奧娜賈米森
Catriona Jamieson，醫學博士，博士，加州大學聖地亞哥分校桑福德干細胞研究所所長，加州大學聖地亞哥分校摩爾斯癌症中心副主任，加州大學聖地亞哥分校醫學院醫學教授。
通常，ADAR1 參與先天免疫反應的控制——機體對外來入侵者的早期反應。ADAR1 執行的 A-to-I 編輯會改變身體 RNA 的某些方面，使其不會受到免疫系統的攻擊。ADAR1 還被認為可以通過修飾 RNA 來抑制某些病毒的複制和傳播，例如人類免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒。然而，肆無忌憚的 ADAR1 過表達允許癌細胞逃避宿主先天免疫反應。

Jamieson 及其同事之前的研究表明，惡性微環境中的破壞性炎症信號會導致 ADAR1p150 過度表達，從而誘發慢性粒細胞白血病 (CML) 和某些造血（血液）幹細胞和祖細胞的惡性重編程，從而推動白血病前期疾病的進展，例如骨髓纖維化，成為急性髓系白血病 (AML)。此外，ADAR1p150 還在 20 種不同的惡性腫瘤中成為治療耐藥性的驅動因素和免疫沉默劑。

AML 和 CML 都是相對罕見的癌症，但都可能致命，尤其是繼發性 AML (sAML)，其 5 年生存率僅為 26%。根據最新的可用數據，超過一半的患者在診斷後的第一年死於 sAML（2017 年 21,380 例新病例中有 10,590 例死亡）。

“儘管分子靶向治療取得了進展，但四十多年來死亡率基本保持不變，”資深研究作者、加州大學聖地亞哥分校桑福德干細胞研究所所長、加州大學聖地亞哥分校副主任、醫學博士Catriona Jamieson說。 Diego Moores 癌症中心和加州大學聖地亞哥分校醫學院的醫學教授。“由 ADAR1 引起的炎症細胞因子誘導的 A-to-I 過度編輯與 AML、CML、多發性骨髓瘤、骨髓纖維化和 14 種不同實體瘤類型的治療耐藥性有關。”

在最新的研究中，Jamieson 和合著者試圖確定惡性 ADAR1 剪接的具體驅動因素及其是否可以逆轉。他們使用發光的螢火蟲熒光素酶和綠色熒光蛋白技術和檢測工具開發了一種非侵入性成像工具，然後觀察到 rebecsinib 在 sAML 人源化小鼠模型中抑制了惡性 ADAR1 剪接。

“我們的目標是在癌症發作前將其製止，”賈米森說。“在這些研究中，rebecsinib 似乎具有阻止和逆轉 ADAR1 超編輯的巨大潛力，這種超編輯會導致從非侵入性癌前病變轉變為能夠抵抗治療、逃避免疫力和轉移的侵襲性癌症。”

作者指出，rebecsinib 在已完成的研究前新藥申請 (pre-IND) 動物研究中已被證明具有良好的耐受性和有效性，目前正在進行 IND 授權研究。

“這項研究為瑞貝西尼作為消除高危 sAML 和骨髓纖維化患者治療耐藥和復發的有希望的方法的臨床開發奠定了基礎，”Jamieson 說。

共同作者包括：Leslie A. Crews、Larisa Balaian、Wenxue Ma、Luisa Ladel、Jessica Pham、S. Kathleen Steel、Phoebe K. Mondala、Raymond H. Diep、Christina N. Wu、Cayla N. Mason、Inge van der Werf、Isabelle Oliver、Eduardo Reynoso、Gabriel Pineda、Thomas Whisenant、Peggy Wentworth、James J. La Clair、Qingfei Jiang 和 Michael D. Burkart，都在加州大學聖地亞哥分校。

這項研究的資金部分來自美國國立衛生研究院和國家癌症研究所（贈款 R01CA205944、R01DK114468-01、2P30CA023100-28）、加州再生醫學研究所 (CIRM TRAN1-10540)、MPN 研究基金會、LLS血液癌症發現，NASA (NRA NNJ13ZBG001N) 和 NIH/，以及 NIH/國家轉化科學促進中心 (UL1TR001442)。